On le soupçonnait depuis longtemps : les lésions musculaires caractéristiques de la myopathie de Duchenne sont aggravées par l’inaptitude des cellules souches du muscle à les réparer durablement.
Les cellules souches (en rouge) du muscle peuvent se diviser et se différencier en myofibres pour réparer des lésions musculaires. Lorsque les lésions sont précoces et constantes, comme chez les personnes atteintes de la myopathie de Duchenne, cette capacité régénératrice s’épuise en quelques années.
A. Sacco et al., Short telomeres and stem cell exhaustion model Duchenne muscular dystrophy in mdx/mTR mice, Cell, vol. 143, pp. 1-13, 2010.
“Définition” de la myopathie de Duchenne
La myopathie de Duchenne est une maladie dégénérative des muscles squelettiques due à la mutation du gène de la dystrophine, une protéine indispensable à la stabilité de la membrane des cellules musculaires.
Or la souris modèle de cette myopathie, la souris mdx, est peu affectée par la maladie.
Bilan : Le modèle est peu modélisant !
Cela tiendrait à ce que les cellules de souris – contrairement à celles de l’homme – produisent la télomérase, une enzyme qui protège les télomères, séquences d’ADN coiffant l’extrémité des chromosomes.
Les télomères bien entretenus de la souris mdx empêcheraient les cellules souches musculaires de vieillir ; elles pourraient donc “réparer” le muscle atteint.
L’intérêt de l’expérience relatée
Pour vérifier cette hypothèse, les chercheurs ont produit des souris mdx privées de télomérase (un seul facteur a donc été modifié entre les Souris mdx et les Souris tel mdx).
Résultat : Ces souris présentaient alors les graves symptômes de la maladie humaine.
Bilan : La myopathie de Duchenne ne serait donc pas seulement une maladie génétique, mais aussi une atteinte des cellules souches musculaires ou cellules satellites.
Ces cellules satellites seraient “épuisées” par les cycles de régénération successifs et deviendraient de ce fait incapables de réparer les nouvelles lésions dues à la dystrophine anormale. Pour être plus précis, la réplication incomplète du brin tardif (l’extrémité 3′ est recouverte par l’amorce d’ARN nécessaire à la synthèse du dernier fragment d’Okazaki) finit par affecter le matériel codant des chromosomes : les cellules satellites subissent alors des mutations qui les rendent incapables de se maintenir en vie et donc de jouer leur rôle.
Les utilisations potentielles de l’expérience relatée
En outre, le modèle animal doublement mutant (mutation de la dystrophine et de la télomérase) ainsi mis au point permettra, selon Vincent Mouly, de l’Institut de myologie (INSERM U974, UMR7215 CNRS, UPMC), de tester des thérapies expérimentales d’une façon beaucoup plus proche de la réalité physiologique du muscle humain.